Autor Articles i estudis
1 Març 2017 a 18:00

Descobert un nou paper del colesterol en la regulació de proteïnes cerebrals

IMIM

Un estudi liderat per investigadors del Grup de Recerca en Informàtica Biomèdica (GRIB), programa conjunt de l’Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM) i la Universitat Pompeu Fabra, i l’Institut de Física mèdica i Biofísica de la Facultat de Medicina de l’Hospital Charité de Berlín, publicat a la revista Nature Communications, demostra, per primera vegada, que el colesterol present en les membranes de les cèl·lules pot interferir en la funció d’una important proteïna de les membranes cerebrals, a través d’una manera d’interacció desconeguda fins el moment. En concret, el colesterol és capaç de regular l’activitat del receptor d’adenosina, envaint el seu interior i accedint així al seu centre actiu. Això permetrà idear noves formes d’interacció amb aquestes proteïnes que en un futur podrien convertir-se en fàrmacs per tractar malalties com l’Alzheimer.

El receptor d’adenosina pertany a la família de les GPCRs (Receptors Acoblats a Proteïnes G), una àmplia família de proteïnes situades a la membrana de les cèl·lules, que són clau en la transmissió de senyals cel·lulars i en la comunicació entre cèl·lules. Per aquest motiu les GPCRs estiguin per tant involucrades en la majoria de processos fisiològics rellevants, incloent la interpretació d’estímuls sensorials com la visió, l’olor o el gust, la regulació de l’activitat del sistema immune i inflamatori o la modulació del comportament.

“El colesterol és un component essencial de les membranes neuronals on resideixen, entre d’altres proteïnes, les GPCRs. Curiosament, els nivells de colesterol de la membrana estan alterats en malalties com l’Alzheimer, on GPCRs com el receptor d’adenosina juguen un paper clau”, explica Jana Selent, cap del grup de recerca en descobriment de fàrmacs basats en receptors acoblats a proteïnes G del GRIB. “Aquest estudi mostra per primera vegada que el colesterol pot exercir una acció directa sobre aquesta important família de proteïnes en membranes neuronals, les GPCRs, i estableix les bases d’una via d’interacció entre la membrana cel·lular i aquestes proteïnes completament desconeguda fins al moment” afegeix la investigadora.

Fins ara es creia que el colesterol de membrana podia regular l’activitat d’aquestes proteïnes mitjançant dos mecanismes: alterant les propietats físiques de la membrana o unint-se a la superfície de la proteïna. En ambdós casos, es pensava que el colesterol només podia exercir la seva acció moduladora des de fora de la proteïna.

No obstant això, mitjançant l’ús de simulacions moleculars d’última generació els investigadors van ser capaços de detectar que el colesterol pot abandonar la membrana neuronal i accedir a l’interior del receptor d’adenosina, en concret, al centre actiu d’aquest receptor. A partir d’aquí, i en col·laboració amb Mairena Martín i José L. Albasanz de la Universitat de Castella-La Manxa, van dissenyar un protocol experimental per demostrar mitjançant l’ús d’assajos amb cèl·lules que en efecte, el colesterol és capaç de modular l’activitat d’aquest receptor mitjançant l’accés al seu interior.

“El nivell de colesterol a les membranes cel·lulars podria tenir un efecte més directe del que es pensava en el comportament de proteïnes clau en malalties del sistema nerviós central. En concret, nivells alts de colesterol de membrana com els presents en malalts d’Alzheimer probablement bloquegin el receptor d’adenosina, el que podria a la vegada estar relacionat amb certs símptomes observats en aquesta malaltia”, explica Ramon Guixà González, investigador postdoctoral de l’Institut de Física mèdica i Biofísica de la Facultat de Medicina de l’Hospital Charité a Berlín i primer signant de l’article. “Tot i que calen altres estudis per establir aquesta relació, aquest treball aporta un coneixement clau que podria ser utilitzat en el futur per al desenvolupament de noves molècules que, com el colesterol, tinguin la capacitat d’accedir a l’interior del receptor i modular així la seva activitat”, comenta l’investigador.

Els resultats mostrats en aquest treball plantegen un canvi de paradigma en la relació entre el colesterol de membrana i les GPCRs en el sistema nerviós central i obren noves vies d’investigació en camps on la relació colesterol – GPCR és essencial. Sembla a més que la via d’accés del colesterol a l’interior del receptor és una empremta evolutiva. Per tant, cal elucidar si el mecanisme molecular descrit en aquest treball està present en altres GPCRs i per tant potencialment involucrat en un ampli ventall de malalties del sistema nerviós central.

Vídeo explicatiu en el que es pot veure com el colesterol abandona la membrana neuronal i accedeix a l’interior del receptor d’adenosina: https://youtu.be/vK88lsy6hNY

Article de referència: Guixà-González R, Albasanz JL, Rodríguez-Epigares I, Pastor M, Sanz F, Martí-Solano M, Manna M, Martínez-Seara H, Hildebrand PW, Martí M, Selent J. Membranecholesterolaccessinto a G-protein-coupledreceptor.Nature Communications, 8:14505, 2017. DOI: doi:10.1038/ncomms14505

Switch to mobile version